Alumnusaink találták meg az izomgörcs ellenszerét

A világ egyik legjelentősebb élettudományi folyóirata, a Cell közölte az ELTE TTK Biológiai Intézetében működő Motorpharmacology kutatócsoport legújabb tanulmányát, melyben részletesen beszámolnak Málnási-Csizmadia András és kollégái által kifejlesztett, MPH-220 jelű gyógyszerjelölt preklinikai, azaz emberi kipróbálás előtti vizsgálatairól.

A publikált eredmények szerint a világelsőnek számító, magyar fejlesztésű gyógyszerjelölt hatékonyan csökkenti az idegrendszeri sérülések, például a stroke utáni görcsös izomösszehúzódásokat, méghozzá úgy, hogy közben nem okoz neurológiai, pszichiátriai és keringési mellékhatásokat, mint a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek.

Az MPH-220 közvetlenül az izomösszehúzódásért felelős fehérjére, a miozinra hat, és a preklinikai vizsgálatok eredményei szerint minden esetben kifejti hatását. A szívizomzatban jelen lévő miozinra vannak már komoly gyógyszerjelöltek, de a vázizmokban lévő miozint még senkinek nem sikerült megcéloznia ilyen módon. Ezt hangsúlyozza a kutatási terület egyik legkiemelkedőbb nemzetközi szakértője is:

„Számomra nagyon izgalmas az MPH-220, az újgenerációs izomlazító gyógyszerjelölt fejlesztése. A világ első vázizomspecifikus hatóanyagként az MPH-220 enyhítheti a jövőben a lakosság közel 10 százalékát gyötrő, idegrendszeri sérülések következtében vagy krónikus derékfájásban kialakuló izomgörcsöket” – mondja James A. Spudich, a Stanford Egyetem Lasker-díjas professzora. Spudich három biotechnológiai gyógyszercég, a Cytokinetics, a MyoKardia és a Kainomyx társalapítója, amelyek a világon elsőként fejlesztettek ki gyógyszerjelölteket szívizom-miozinra.

Az MPH-220 hatásmechanizmusát azok a vizsgálatok tárták fel, amelyeket a magyar kutatócsoport végzett el elsőként a világon: a párizsi Curie Intézettel együttműködve meghatározták a vázizmok összehúzódását végző miozin atomi szerkezetét.

„Jelentős tudományos kihívásnak számított, hogy egy olyan hatóanyagot fejlesszünk ki, ami hatékonyan oldja a görcsöket a vázizomban úgy, hogy a szívizom működését nem befolyásolja. A vázizmokban és a szívizomban működő miozinok nagyon hasonlóak egymáshoz, ezért meg kellett találni köztük azt az apró különbséget, amelynek kihasználásával a gyógyszerjelölt csak az egyikre hat. Mi fedeztük fel, hogy van egy nagyon apró, megcélozható különbség a miozin szívében, a hatalmas fehérjemolekulának mindössze egyetlen építőkockájában, egyetlen aminosavban” – mondja Gyimesi Máté (TTK '08), a kutatócsoport tudományos igazgatója.

A kutató hozzátette: „Egyszerű hasonlattal az MPH-220 működését úgy lehet elképzelni, hogy felépítünk egy játékvárat sok száz építőkockából, majd felépítünk egy ugyanolyan várat egy ugyanolyan építőkocka-készletből, de a vár egyik nagyon fontos pontján, mondjuk a vár felvonóhídjánál egyetlen építőkockát megváltoztatunk. A változtatás miatt a várat ostromlóknak lehetősége nyílik arra, hogy mondjuk egy ékkel megakadályozzák a felvonóhíd felhúzását, míg a másik változatnál ez nem lehetséges.”

Ehhez hasonló történik a magyar kutatócsoport hatóanyagának esetében is: a vázizmokban a hatóanyag be tud ékelődni a miozin legfontosabb, az összehúzódást lehetővé tévő részletébe, viszont a szívizom miozinba nem. A beékelődés miatt a vázizmaink összehúzódása nem tud megtörténni, az izomrostok így ellazult állapotban maradnak, és az izomgörcs megszűnik.

A vázizom (bal oldalon) és a szívizom (jobbra) miozinjának központi régiójába kötött MPH-220 atomi szerkezete. Jól látható, hogy a jobb oldali képen az MPH-220 (narancssárga háló) ütközik a fehérje építőkockájával (Phe aminosav), míg a bal oldali képen jól be tud ékelődni a Leu aminosav mellé. A központi régióban a két fehérje között mindössze ez az egyetlen építőkocka (aminosav) különbség van, amelyet a gyógyszerjelölt molekula tervezésekor meg kellett célozni a kutatóknak

Felmerül a kérdés, hogy ha az MPH-220 a vázizmokra hat, akkor a hatására miért nem lazul el a teljes vázizomzat? Ennek magyarázata is az előbbiekben keresendő. A vázizmok miozinjainak körülbelül fele ugyanis olyan miozintípusból áll, mint amilyen a szívizomban található. A hatóanyag ezt a miozintípust a vázizmokban sem gátolja, így megmarad a mozgásképességhez szükséges izomtónus. A jelenleg alkalmazott gyógyszerek esetében a teljes izom elernyed, mert az izom beidegzését gátolják, így a betegek enyhe túladagoláskor is átmeneti, de teljes izomtónus-vesztést szenvedhetnek el.

Az állatkísérletekhez egy mesterséges intelligencián alapuló tesztrendszert fejlesztett ki a projekt informatikai támogatását nyújtó Printnet Kft., amelyben az állatok mozgását 3D-ben, szubmilliméteres pontossággal követhették. A mélytanulási algoritmusok alkalmazása megerősítette, hogy az állatokban idegrendszeri sérülés hatására kialakuló izomgörcsöket az MPH-220 kezelés megszünteti, az egészséges szintre javítja.

A bal oldali felvételen az állat még a kezelés előtt áll, és jól láthatóak rajta a testtartás- és mozgászavarok. A jobb oldali felvételen ugyanez az állat látható néhány órával azután, hogy megkapta az MPH-220 hatóanyagot.

A kísérleti eredmények szerint az MPH-220 felszívódása a szájon át történő kezelés után rendkívül hatékony, az izomgörcsökre kifejtett hatása 24 órán keresztül megmarad. Egy ilyen tulajdonságú gyógyszer később lehetővé tenné a betegek kíméletes és hatékony kezelését. A magyar kutatócsoport azt is kimutatta, hogy a hatóanyag nem befolyásolja a sejtek működését szabályozó útvonalakat és nem mutagén, azaz nem károsítja a genetikai állományt. Ennek alapján remélhető, hogy a kezelés biztonságosan kivitelezhető lesz emberek esetében is. A klinikai vizsgálatok első, a hatóanyag biztonságosságát tesztelő fázisát Magyarországon, egy akkreditált fázis 1-központban végzik.

A vizsgálatot a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal is finanszírozza. Jelenleg a vizsgálat előkészítése és a hatóanyag gyártása zajlik, amelyből jövő év elején kapják meg az első adagokat a vizsgálatba önkéntesen jelentkező egészséges vizsgálati alanyok.

A stroke és más idegrendszeri betegségek, sérülések után a páciensek közel 40 százalékánál jelentkezik az izmok görcsös összehúzódása. Az élethosszig tartó, sokszor folyamatosan romló állapot körülbelül 60 millió ember életét nehezíti meg világszerte, az ő kezelésük becsült költsége meghaladja az 500 milliárd dollárt.

„A páciensek nagyobb részénél nem kellően hatásosak a ma alkalmazott spaszticitás-csökkentő szerek, illetve megfelelő dózisú alkalmazásukat mellékhatásaik lehetetlenné teszik.  A stroke-kal foglakozó szakemberek nevében mondhatom, hogy égető szükség lenne egy új gyógyszerre. Bízunk benne, hogy néhány éven belül bekerül az orvosi gyakorlatba” – mondja Szapáry László docens, a Magyar Stroke Társaság elnöke.

forrás: ELTE